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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
国是访问丨新世界中国行政总裁：房地产企业如何穿越周期？******
文/庞无忌
2022年以来，房地产市场持续探底，行业格局变动加剧。据机构统计，今年前11个月，“千亿房企”(销售额超1000亿元)，减少近半，“百亿房企”减少了三分之一。房地产业如何走向新发展模式成为各方关注的热点话题。
率先经历过完整房地产周期、经过国际资本洗礼的港资房企，或许在穿越周期、探索新发展模式方面，能提供一些经验和借鉴。
老牌港资房企新世界发展执行董事、新世界中国董事兼行政总裁黄少媚近日在接受中新社国是直通车采访时表示，在过去50年的发展中，新世界集团经历了包括全球金融危机、1997年香港金融风暴等多次动荡环境，所以在“稳”字上要求很高。除“稳字当头”外，前瞻性布局、本地化团队以及多元生态圈是企业成功穿越周期的保障。
独特的发展模式
这些年来，许多内地房企激进扩张，追求高周转，但负债高，经营风险大；而港资房企则普遍投资保守、速度慢、项目开发周期长。黄少媚认为，新世界走出了一条不同于两者的发展路线，“我们既不是单纯的香港发展商，也不是单纯的本地发展商”。
2021年1月，新世界中国将总部从香港搬到广州，这是公司本地化的重要一步。黄少媚说，总部落户广州后，公司在现场决策、项目开发、销售、租赁及物业管理等领域运转都很快，非常接地气，在速度上跟本地企业不相上下。不同的是，在设计上，新世界仍然保留了香港企业设计国际化的优势；在经营上，也仍然采用港资企业独有的管理模式。
在她看来，企业经营的“稳”来自收入的多元化。新世界中国既做写字楼、住宅等的销售，也做自持租赁，租售并重。自持部分会开发成瑰丽酒店、K11、K11 ARTUS艺术寓所、服务式公寓等业态。这样短期有销售带来的现金流回笼，当企业遭遇风波、销售利润下滑时，又有长期稳定的租金流弥补，同时也避免了只做租赁带来的资金回笼过慢等问题，“帮助企业穿越寒冬”。
聚焦四大核心城市
新世界集团是最早进入内地的港资企业之一。上世纪80年代开始，新世界在内地的投资足迹就已遍布华南、华东、东北、华北、华中的数十个城市。但速度和规模并非港资企业的优势。在经历2015年的一轮调整和收缩之后，新世界调整了内地布局，其关键词就是“聚焦”。
从2016年开始，新世界中国就开始聚焦大湾区和长三角的发展，特别是广州、深圳、上海、杭州四大核心城市。为何选择这四个城市？
黄少媚说，首先是新世界擅长的综合体项目在这四个城市得到了充裕的投资回报。其次，新世界在这些城市得到了广泛的支持；而且，这四个城市的发展基础好，适合打造城市地标、高端物业等项目，这些也恰恰是新世界拿手的领域。目前新世界已经完成和正在打造的城市地标包括广州周大福金融中心、深圳K11 ECOAST项目、上海的K11淮海中路项目等。
以粤港澳大湾区为例，“我们一直在做粤港澳融合”，黄少媚透露，十年前，周大福珠宝中国总部落户在深圳盐田区，去年新世界中国总部落户广州。近年来，新世界加大投资力度，在粤港澳大湾区的内地城市投资超过2000亿元，其中包括大量的旧改和城市更新类的项目，如：深圳龙岗188项目、光明光侨食品厂项目、广州的塔岗项目等。
除了地产项目外，集团旗下的社区医疗项目Humansa仁山优社也已进入大湾区，在广州和深圳目前总共35家诊所。2018年，新世界收购了香港富通保险，现在正积极申请内地牌照，未来落地地点也选在深圳。
多元化生态圈
建立多元化生态圈是帮助企业穿越周期的重要方式。但这对企业的运营和管理能力有较高的要求。
黄少媚说，新世界多元生态圈融汇地产、商业、酒店、零售、教育、金融保险、医疗等多个领域，“别的发展商很少像我们一样，一个母公司同时做地产也做珠宝。”
她表示，简单来说，我们商场建好后由K11运营；酒店方面有瑰丽酒店、芊丽酒店、新世界酒店；教育板块有周大福教育；医疗领域有Humansa仁山优社；珠宝方面有周大福。
黄少媚透露，今年，新世界集团旗下的医疗健康品牌Humansa仁山优社继续扩展粤港澳大湾区业务，将于2022年内扩充至逾30间医疗服务点；新世界集团携手周大福教育集团，引入国际教育资源在广州创办学校——广州博萃德学校，位于广州南站附近，接近香港高铁站，已经开始招生了。即将建成的深圳K11 ECOAST项目，未来将是深圳最大的购物中心。
生态圈上的各环节有相互促进的作用。比如：买房其实也是买配套，她指出，在做城市综合体时，如果没有瑰丽酒店，没有K11品牌，单纯做住宅，那就很难对消费者形成独特的吸引力。此外，在新世界的生态圈中，消费积分可以共享。比如消费者买了新世界的房子，得到积分，可以去瑰丽消费，去K11买东西，买珠宝，或者去医疗机构体检或者看病，积分共享有助于生态圈的畅通。更重要的是，联合起来的多种业态也能推动产能融合，满足多元化的生活场景。
过去，内地房地产市场的发展是“以量取胜”，但需求就这么多，量的扩张必定会遇到“天花板”。未来如何转型？黄少媚说，只有高质量发展、稳健发展才能帮助企业穿越寒冬，迎来春天。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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